В основе этого заболевания лежат возникающие в процессе мейоза хромосомные нарушения, в результате чего у мужчин в 23-й паре хромосом чаще всего появляется еще одна Х-хромосома (кариотип: XXY). Иногда количество Х-хромосом является еще большим (XXXY XXXXY).

При синдроме Клойнфельтера в процессе эмбриогенеза, в отличие от синдрома Шерешевского-Тернера у женщин, формирование яичек и наружных половых органов у мужчин происходит нормально, поскольку в кариотипе имеется Y-хромосома. Однако в пубертатном периоде развиваются дегенеративные изменения в яичках, ведущие к снижению секреции тестостерона, компенсаторному усилению продукции гонадотропинов формированию «евнухоидной» конституции ослаблению развития вторичных половых признаков, снижению мышечной силы, гинекомастии (появление выраженных грудных желез), азооспермии.

Заместительная терапия тестостероном увеличивает у больных мышечную силу, усиливает маскулинизацию внешнего облика. Однако больные остаются бесплодными. По наследству эта патология естественно, не передается.